诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

二手车出口，这个可以有******

　　日前，商务部、公安部、海关总署发布《关于进一步扩大开展二手车出口业务地区范围的通知》。《通知》提出，为贯彻落实国务院关于二手车出口工作的决策部署，积极有序扩大二手车出口，推动外贸保稳提质，决定新增辽宁、福建、河南、四川、河北石家庄、内蒙古呼和浩特、吉林珲春等14个地区开展二手车出口业务。

　　当前为何要扩大二手车出口业务试点地区，此前部分地区试点情况如何，国内二手车出口情况怎样，如何助推二手车出口业务大发展？

　　市场潜力巨大

　　目前，中国已经成为全球最大的汽车生产国和消费国，也是世界二手车增量最大的国家，为二手车出口提供了充足货源。

　　在位于辽宁沈阳的辽宁辰晟越洋国际贸易有限公司内，很多员工正热火朝天地忙着海外营销业务。

　　“截至目前，我们已向乌兹别克斯坦、希腊等国出口二手车300余台，涵盖奥迪、大众、特斯拉等多个品牌。”辽宁辰晟越洋国际贸易有限公司总经理刘霖说。

　　同样热闹的场景也出现在河北曹妃甸综合保税区内。近日，曹妃甸综合保税区内停放了近百辆准备出口迪拜的二手车，即将报关起运。此次二手车出口业务由曹妃甸金融控股集团海兴投资公司承揽。

　　海兴投资有限公司总经理李宝津表示，曹妃甸综合保税区除了给予一定财政支持外，还专门成立了车辆管理所综合保税区分所，直接实现了二手车出口、过户、转移待出口等手续办理足不出区，即办即走。二手车出口数量的快速增长，助推了曹妃甸综合贸易大港运能提升，同时也为区域发展注入新的动力和活力。

　　山东潍坊在积极培育发展二手车业务经营主体的基础上，于2021年6月份依托寿光市德隆旧机动车交易市场，整合有关企业境外营销网络资源，开展二手车出口业务试点城市申报工作。依托成熟的境外营销网络体系、稳定的二手车市场资源和完善的车辆信息质量追溯管控能力成功入选，潍坊成为山东省第四个国家二手车出口试点城市。

　　潍坊海关综合业务一科科长王启蒙介绍，对于二手车出口业务将简化通关流程，加强合规指导，引导企业用好用足海关通关便利化政策，让二手车出口驶出加速度。

　　根据中国汽车流通协会统计，2022年上半年，我国二手车出口已经突破了1.6万辆。与此同时，我国出口二手车的平均单价也在大幅提高，从2019年的不足5000美元增长到2021年的近1.5万美元。

　　发展优势明显

　　作为工业制造强省和汽车制造大省的辽宁，开展二手车出口业务一直有较强优势。

　　此前，辽宁省内沈阳、大连两市获批二手车出口业务试点城市。根据最新通知，辽宁全域获批开展二手车出口业务。

　　辽宁省商务厅进口服务处处长柯枫表示，辽宁拥有华晨宝马等规模以上汽车制造企业372家及汽车零配件配套企业1700余家，汽车流通服务体系健全，能够实现二手车检测、整备、维修、物流等一站式服务，在二手车出口领域有较强比较优势。

　　河南省郑州市已于2020年成为我国二手车出口试点城市之一。作为我国汽车产量、销量、现车存量和二手车增量较大地区之一的河南，拥有配套零配件供应充足、售后保障体系健全等特点。同时，在服务二手车出口方面，海关、金融、税收等方面的设施完善。此外，相关企业拥有多年建立的国外仓储和广泛分布的销售网点，也具备了可利用可租用的国外销售基础条件。

　　“二手车出口业务地区扩围看似单一商品的外贸政策，其实其价值和意义远不止此。”中国商业经济学会副会长、河南省商业经济学会会长宋向清说。

　　宋向清表示，目前国内二手车市场受制于国民消费习惯，不能快速放大。一些发达国家二手车市场相对成熟，欠发达国家二手车市场巨大。因此，扩围二手车出口试点业务地区，扩大二手车出口业务规模，不仅可以带动汽车生产和流通领域全面复苏，而且有利于提升国内汽车更新换代速度，扩大新车消费，促进汽车行业多业联动发展。

　　难点问题待解

　　我国二手车车况好、价格低，性价比比较高，在国际上具有较强竞争力，加上我国汽车生产和出口经营企业在全球建立了较好的国际营销服务网络，可以提供较全面的全方位的服务。但是，也应看到行业发展的困难。

　　宋向清举例说，由于千差万别的法律制度、消费习惯和社区文化等，二手车市场国内外标准的差异、出口运输成本的增加、配套零部件的可持续供应、售后维护维修保养，以及安全事故发生后的责任认定和赔付等问题都是汽车国际流通的难点。

　　制定二手车出口质量标准，规范二手车出口秩序的同时确保产品质量是重点。

　　有关专家建议，各地区应统一部署，统一培训，统一行动规范，把有关标准有理有据地嫁接到异域他国，以便二手车出口业务不断扩大，也便于进口国消费者更好地体验驾乘中国品牌汽车的乐趣。同时，有关部门应通过大数据分析，建立国内二手车出口业务资源共享机制和共用平台。利用国外二手车市场大数据调整市场布局，进行市场的自然调节，进而实现车辆的动态流通和自然淘汰。

　　据悉，辽宁制定了《辽宁省二手车出口试点工作专项行动方案》，切实加强工作组织领导，建立健全二手车出口工作机制，高标准遴选二手车出口企业，强化二手车出口业务指导，助力企业开拓国际市场，全面加强业务监管。

　　柯枫表示，下一步，辽宁将进一步制定优化准入标准，严格遴选出口企业，研究制定二手车出口企业准入标准，规范遴选程序，支持具有车源整合能力、海外营销渠道、售后服务保障能力等综合竞争力较强的企业开展二手车出口业务；进一步完善售后服务体系，提升出口质效规模；大力发展辽宁二手车出口相关的维修整备、检测认证、仓储物流、金融信保等配套服务体系；支持企业加快国际营销网络建设，为企业拓宽市场渠道搭建交流合作平台；指导企业通过自建、资源共享等方式，建立与出口规模相适应的售后服务体系，保障售后配件供应，提供维修技术支持。

　　“我们将细化完善工作方案，建立专项工作机制，务实高效推进二手车出口工作，为广大厂商提供一个更为畅通的海内外出口通道，帮助出口企业不断做大做强做优。”潍坊市商务局外贸科科长王丽芹表示。

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